خلاصه خبر:
جایزه نوبل پزشکی ۲۰۲۵ به سه دانشمند برجسته، مری برانکو، فرد رامسدل و شیمون ساکاگوچی اهدا شد. این دانشمندان با کشف نقش سلول‌های T تنظیم‌کننده در ایجاد تحمل ایمنی محیطی، فصل تازه‌ای در فهم عملکرد سیستم ایمنی گشودند. این کشف، امکان توسعه روش‌های نوین درمانی برای بیماری‌های خودایمنی، پیشگیری از پس‌زدن اعضای پیوندی و بهبود ایمن‌درمانی سرطان را فراهم کرده است. تحقیقات این گروه، از شناسایی ژن FOXP3 تا اثبات نقش حیاتی Tregs در کنترل واکنش‌های ایمنی، نقطه عطفی در ایمنی‌شناسی محسوب می‌شود.
به پاس اکتشافات آنان در زمینهٔ تحمل ایمنی محیطی
آن‌ها فهمیدند که چگونه سیستم ایمنی تحت کنترل نگه داشته می‌شود
سیستم ایمنی قدرتمند بدن باید تنظیم شود، در غیر این صورت ممکن است به اندام‌های خودمان حمله کند. مری ای. برانکو، فرد رامسدل و شیمون ساکاگوچی به خاطر اکتشافات انقلابی خود در زمینه تحمل ایمنی محیطی که مانع آسیب سیستم ایمنی به بدن می‌شود، جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی ۲۰۲۵ را دریافت کردند. دستاوردهای آن‌ها پایه‌گذار حوزه‌ای جدید در تحقیقات بوده و توسعه درمان‌های نوین، به‌ویژه برای سرطان و بیماری‌های خودایمنی را شتاب بخشیده است.
سیستم ایمنی یک شاهکار تکاملی است. هر روز ما را از هزاران ویروس، باکتری و دیگر میکروب‌هایی که قصد نفوذ به بدن را دارند محافظت می‌کند. بدون یک سیستم ایمنی فعال و سالم، بقای ما امکان‌پذیر نبود.
یکی از شگفتی‌های سیستم ایمنی این است که می‌تواند عوامل بیماری‌زا را شناسایی کرده و آن‌ها را از سلول‌های خودی بدن تشخیص دهد. میکروب‌هایی که سلامت ما را تهدید می‌کنند ظاهر یکسانی ندارند؛ هرکدام شکل متفاوتی دارند. بسیاری از آن‌ها حتی شباهت‌هایی به سلول‌های انسانی پیدا کرده‌اند تا به‌عنوان نوعی استتار از دید سیستم ایمنی پنهان شوند.
اما سیستم ایمنی چگونه تشخیص می‌دهد چه چیزی را باید مورد حمله قرار دهد و چه چیزی را باید محافظت کند؟ چرا سیستم ایمنی بدن ما را بیشتر مورد حمله قرار نمی‌دهد؟
سال‌ها پژوهشگران بر این باور بودند که پاسخ این پرسش‌ها را می‌دانند: این‌که سلول‌های ایمنی از طریق فرآیندی به نام تحمل ایمنی مرکزی بالغ می‌شوند. با این حال، مشخص شد که سیستم ایمنی ما پیچیده‌تر از آن چیزی است که تصور می‌کردند. مری برانکو، فرد رامسدل و شیمون ساکاگوچی به خاطر کشفیاتشان در زمینه تحمل ایمنی محیطی، برنده جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی ۲۰۲۵ شدند. برندگان این جایزه موفق شدند نگهبانان امنیتی سیستم ایمنی یعنی سلول‌های T تنظیم‌کننده را شناسایی کنند و بدین‌ترتیب پایه‌گذار حوزه‌ای جدید در تحقیقات شوند. این کشفیات همچنین به توسعه درمان‌های پزشکی بالقوه‌ای منجر شده است که اکنون در کارآزمایی‌های بالینی مورد ارزیابی قرار می‌گیرند. امید آن می‌رود که این یافته‌ها بتوانند به درمان یا حتی علاج بیماری‌های خودایمنی، ارائه درمان‌های مؤثرتر برای سرطان و جلوگیری از عوارض جدی پس از پیوند سلول‌های بنیادی بینجامند.
سلول‌های T – بازیگران اصلی در دفاع بدن
سلول‌های T کمکی (Helper T cells) به طور پیوسته در بدن گشت می‌زنند. اگر میکروبی مهاجم را پیدا کنند، سایر سلول‌های ایمنی را هشدار می‌دهند تا حمله‌ای هماهنگ علیه آن انجام دهند.
سلول‌های T قاتل (Killer T cells) سلول‌هایی را که با ویروس یا عوامل بیماری‌زای دیگر آلوده شده‌اند، نابود می‌کنند. آن‌ها همچنین می‌توانند به سلول‌های توموری حمله کنند.
علاوه بر این‌ها، سلول‌های ایمنی دیگری با عملکردهای متفاوت نیز وجود دارند. با این حال، در این داستان به آن‌ها توجهی نخواهیم کرد، زیرا سلول‌های T در اینجا نقش اصلی را ایفا می‌کنند.
حسگرهایی که می‌توانند مهاجمان را شناسایی کنند
تمام سلول‌های T دارای پروتئین‌های ویژه‌ای به نام گیرنده‌های سلول T (T-cell receptors) بر سطح خود هستند. این گیرنده‌ها را می‌توان به نوعی حسگر تشبیه کرد. با استفاده از آن‌ها، سلول‌های T می‌توانند سلول‌های دیگر را اسکن کنند تا تشخیص دهند آیا بدن مورد حمله قرار گرفته است یا خیر.
گیرنده‌های سلول T ویژگی خاصی دارند، زیرا مانند قطعات پازل هر کدام شکل متفاوتی دارند. این گیرنده‌ها از ترکیب تصادفی بسیاری از ژن‌ها ساخته می‌شوند. از لحاظ تئوریک، این بدان معناست که بدن می‌تواند بیش از ۱۰¹⁵ نوع گیرنده سلول T متفاوت تولید کند.
وجود تعداد بسیار زیادی سلول T با گیرنده‌های متفاوت، تضمین می‌کند که همواره برخی از آن‌ها قادر باشند شکل یک میکروب مهاجم را شناسایی کنند (شکل ۲)، حتی ویروس‌های جدید، مانند ویروسی که همه‌گیری کووید‑۱۹ را در سال ۲۰۱۹ آغاز کرد. با این حال، بدن به طور اجتناب‌ناپذیر گیرنده‌های سلول Tای نیز می‌سازد که می‌توانند به بخش‌هایی از بافت‌های خود بدن متصل شوند. پس سؤال این است: چه چیزی باعث می‌شود سلول‌های T به میکروب‌های مهاجم واکنش نشان دهند، اما به سلول‌های خودمان نه؟
سلول‌های T که بافت‌های خودی را شناسایی می‌کنند حذف می‌شوند
در دهه ۱۹۸۰، پژوهشگران متوجه شدند که زمانی که سلول‌های T در تیموس بالغ می‌شوند، تحت نوعی آزمایش قرار می‌گیرند که سلول‌های T شناسایی‌کننده پروتئین‌های خودی (درون‌زاد) بدن را حذف می‌کند (شکل ۳). این فرآیند انتخاب، تحمل ایمنی مرکزی (Central tolerance) نامیده می‌شود.
علاوه بر این، برخی پژوهشگران به وجود نوعی سلول مشکوک بودند که آن را سلول‌های T سرکوب‌گر (Suppressor T cells) نامیدند. آن‌ها معتقد بودند این سلول‌ها مسئول برخورد با سلول‌های T هستند که از آزمون تیموس عبور کرده و جان سالم به در برده‌اند. با این حال، تعدادی از محققان این حوزه از آزمایش‌های خود نتیجه‌گیری‌های دور از واقعیت داشتند. زمانی که مشخص شد بخشی از شواهد مربوط به سلول‌های T سرکوب‌گر نادرست است، پژوهشگران کل این فرضیه را رد کردند و این حوزه تحقیقاتی تقریباً به طور کامل رها شد.
با این وجود، یک پژوهشگر برخلاف جریان غالب حرکت کرد. نام او شیمون ساکاگوچی بود و در مؤسسه تحقیقات مرکز سرطان آیچی در ناگویا، ژاپن فعالیت می‌کرد.
بینش ساکاگوچی: سیستم ایمنی باید یک نگهبان امنیتی داشته باشد
شیمون ساکاگوچی از یک آزمایش پیشین و متناقض که توسط همکارانش انجام شده بود، الهام گرفت. برای درک نقش تیموس در رشد سلول‌های T، آن‌ها این اندام را به‌طور جراحی از موش‌های تازه‌متولدشده جدا کردند. آن‌ها فرض کردند که در نتیجه این کار، تعداد سلول‌های T کاهش یافته و سیستم ایمنی ضعیف‌تر خواهد شد. اما اگر این جراحی سه روز پس از تولد موش‌ها انجام می‌شد، سیستم ایمنی بیش‌فعال شده و از کنترل خارج می‌گشت و در نتیجه، موش‌ها دچار مجموعه‌ای از بیماری‌های خودایمنی می‌شدند.
برای درک بهتر این پدیده، در اوایل دهه ۱۹۸۰، شیمون ساکاگوچی سلول‌های T بالغ‌شده در موش‌های ژنتیکی یکسان را جدا کرد و آن‌ها را به موش‌های بدون تیموس تزریق نمود. این کار اثر جالبی داشت: به نظر می‌رسید نوعی سلول T وجود دارد که می‌تواند موش‌ها را از ابتلا به بیماری‌های خودایمنی محافظت کند (شکل ۴).
ژن معیوب پیش‌تر ناشناخته بود، اما شباهت‌های زیادی با گروهی از ژن‌ها به نام فورک‌هد باکس (forkhead box یا FOX genes) داشت. این ژن‌ها فعالیت سایر ژن‌ها را تنظیم می‌کنند و می‌توانند بر رشد و تکامل سلول‌ها تأثیر بگذارند. مری برانکو و فرد رامسدل ژن جدید را Foxp3 نام‌گذاری کردند.
کشف آن‌ها علت یک بیماری جدی در انسان را آشکار کرد
در جریان تحقیقات، برانکو و رامسدل شروع به مشکوک شدن کردند که یک بیماری نادر خودایمنی، با نام IPEX، که آن نیز به کروموزوم X مرتبط است، شاید نسخه انسانی بیماری موش‌های اسکرفی باشد. آن‌ها با جستجو در پایگاه داده‌ای که پژوهشگران اطلاعات مربوط به ژن‌های تازه کشف‌شده را در آن ذخیره می‌کنند، موفق به یافتن معادل انسانی ژن Foxp3 شدند. با کمک متخصصان کودکان از سراسر جهان، آن‌ها نمونه‌هایی از پسران مبتلا به IPEX جمع‌آوری کردند. پس از بررسی ژنتیکی این نمونه‌ها، واقعاً جهش‌های آسیب‌زا در ژن FOXP3 یافتند.
در سال ۲۰۰۱، مری برانکو و فرد رامسدل در مجله Nature Genetics اعلام کردند که جهش در ژن FOXP3 هم باعث بیماری انسانی IPEX و هم سبب بیماری موش‌های اسکرفی می‌شود. این یافته‌های کلیدی موجی از فعالیت علمی را در چندین آزمایشگاه ایجاد کرد. وقتی پژوهشگران قطعات پازل را کنار هم گذاشتند، دریافتند که ژن FOXP3 می‌تواند برای سلول‌های T تنظیم‌کننده کشف‌شده توسط ساکاگوچی اهمیت حیاتی داشته باشد.
سلول‌های T تنظیم‌کننده – نگهبانان امنیتی بدن
دو سال بعد، شیمون ساکاگوچی – و سپس سایر پژوهشگران – توانستند با شواهد قانع‌کننده نشان دهند که ژن FOXP3 رشد و تکامل سلول‌های T تنظیم‌کننده را کنترل می‌کند. این سلول‌ها مانع از آن می‌شوند که سلول‌های T دیگر به اشتباه به بافت‌های خود بدن حمله کنند (شکل ۷)؛ این عملکرد برای فرآیندی به نام تحمل ایمنی محیطی (Peripheral immune tolerance) حیاتی است.
سلول‌های T تنظیم‌کننده همچنین تضمین می‌کنند که سیستم ایمنی پس از نابودی یک مهاجم، آرام شود و به کار با بیشترین شدت ادامه ندهد.
دانش بنیادی که پژوهشگران از طریق کشف سلول‌های T تنظیم‌کننده و اهمیت آن‌ها برای تحمل ایمنی محیطی به دست آورده‌اند، باعث پیشرفت در توسعه درمان‌های پزشکی بالقوه جدید شده است. نقشه‌برداری تومورها نشان می‌دهد که آن‌ها قادرند تعداد زیادی سلول T تنظیم‌کننده را جذب کنند؛ سلول‌هایی که تومور را از حمله سیستم ایمنی محافظت می‌کنند. بنابراین، پژوهشگران در تلاش‌اند راه‌هایی برای از بین بردن این دیوار سلول‌های T تنظیم‌کننده پیدا کنند تا سیستم ایمنی بتواند به تومورها دسترسی پیدا کند.
در بیماری‌های خودایمنی، هدف پژوهشگران برعکس است: تلاش برای افزایش تشکیل سلول‌های T تنظیم‌کننده. در مطالعات آزمایشی، به بیماران اینترلوکین-۲ داده می‌شود؛ ماده‌ای که رشد و بقای سلول‌های T تنظیم‌کننده را تقویت می‌کند. همچنین، پژوهشگران در حال بررسی این هستند که آیا می‌توان از اینترلوکین-۲ برای جلوگیری از پس‌زدن اعضای پیوندی استفاده کرد یا نه.
یکی دیگر از راهبردهایی که برای مهار سیستم ایمنی بیش‌فعال آزمایش می‌شود، این است که سلول‌های T تنظیم‌کننده از بدن بیمار جدا شده و در آزمایشگاه تکثیر شوند، سپس دوباره به بدن بیمار بازگردانده شوند؛ به این ترتیب، تعداد سلول‌های T تنظیم‌کننده در بدن او افزایش خواهد یافت. در برخی موارد، پژوهشگران سلول‌های T را اصلاح می‌کنند و بر سطح آن‌ها آنتی‌بادی‌هایی قرار می‌دهند که مانند یک برچسب آدرس عمل می‌کند. این کار امکان می‌دهد که پژوهشگران این نگهبانان ایمنی را مستقیماً به اندام پیوندی مانند کبد یا کلیه ارسال کنند و از حمله سیستم ایمنی به آن عضو جلوگیری نمایند.
نمونه‌های بسیار دیگری وجود دارند که نشان می‌دهد پژوهشگران در حال آزمایش چگونگی استفاده از سلول‌های T تنظیم‌کننده برای مقابله با بیماری‌ها هستند. با کشف‌های انقلابی خود، مری برانکو، فرد رامسدل و شیمون ساکاگوچی دانش بنیادی درباره چگونگی تنظیم و کنترل سیستم ایمنی را فراهم کرده‌اند و بدین ترتیب، بزرگ‌ترین خدمت را به بشریت کرده‌اند.
ری ای. برانکو (Mary E. Brunkow)
متولد ۱۹۶۱. دکترای تخصصی (Ph.D.) از دانشگاه پرینستون، پرینستون، آمریکا. مدیر ارشد برنامه در مؤسسه زیست‌شناسی سامانه‌ها (Institute for Systems Biology)، سیاتل، آمریکا.
فرد رامسدل (Fred Ramsdell)
متولد ۱۹۶۰. دکترای تخصصی (Ph.D.) در سال ۱۹۸۷ از دانشگاه کالیفرنیا، لس‌آنجلس، آمریکا. مشاور علمی در شرکت Sonoma Biotherapeutics، سان‌فرانسیسکو، آمریکا.
شیمون ساکاگوچی (Shimon Sakaguchi)
متولد ۱۹۵۱. دکترای پزشکی (M.D.) در سال ۱۹۷۶ و دکترای تخصصی (Ph.D.) در سال ۱۹۸۳ از دانشگاه کیوتو، ژاپن. استاد برجسته در مرکز تحقیقاتی مرزهای ایمنی‌شناسی (Immunology Frontier Research Center)، دانشگاه اوساکا، ژاپن.
📚 انتشارات کلیدی:
Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor a-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995:155:1151-1164.
Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, Wilkinson JE, Galas D, Ziegler SF, Ramsdell F. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet. 2001:27:68-73.
Wildin RS, Ramsdell F, Peake J, Faravelli F, Casanova JL, Buist N, Levy-Lahad E, Mazzella M, Goulet O, Perroni L, Bricarelli FD, Byrne G, McEuen M, Proll S, Appleby M, Brunkow M. X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nat Genet. 2001:27:18-20.
Benne; CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, Kelly TE, Saulsbury FT, Chance PF, Ochs HD. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet. 2001:27:20-21.
Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003:299:1057-1061.