مبارزه با پیری از طریق هدف گیری یک RNA متصل شونده به پروتئین
محققان دریافتند که PUM2 RNA-binding protein در تجمع میتوکندری های معیوب که فاکتور اصلی پروسه پیری است نقش دارند. هدفگیری PUM2 در حیوانات پیر از عملکرد ناقص میتوکندری های پیر جلوگیری می کند.
همانطور که پیر می‌شویم، بدن ما تحت تغییرات بیولوژیکی قرار می‌گیرد که باعث کاهش عملکرد سلول ها و بافت‌ها می‌شود. با این حال، اکثر مطالعات انجام شده برای شناسایی مولکول‌های درگیر در اختلالات وابسته به افزایش سن، تنها بر مکانیسم رونویسی mRNA ژن مبتنی بوده‌اند که با وجوداین که که گامی بسیار مهم در بروز ژن محسوب می‌شود، اما تنها بخشی از ساز و کارهای نظارتی پیچیده در سلول های ما را تشکیل می‌دهد.
دانشمندان در آزمایشگاه Johan Auwerx در EPFL ، مسیر متفاوتی را در پیش گرفتند، و به مطالعه ارتباط بین افزایش سن و پروتئین‌های RNA-binding (RBPs) پرداختند، که مولکول های mRNA را به هم متصل کرده و سرنوشت آنها را پس از رونویسی ژن تنظیم می‌کند. آنها یافته های خود را در مجله Molecular Cell منتشر کرده اند.
ابتدا دانشمندان سلول هایی از حیوانات پیر را غربال کردند تا هر گونه RBPs که طی فرآیند پیری تغییر کرده است را شناسایی کنند. غربالگری نشان داد که یک پروتئین خاص، Pumilio2 (PUM2) بسیار در حیوانات پیر تحریک و القا شده است. PUM2 به مولکول های mRNA حاوی سایت های شناسایی خاص هستند ، متصل می‌شود. پس از اتصال، PUM2 ترجمه mRNA های هدف به پروتئین را سرکوب می‌کند.
با استفاده از روش سیستم های ژنتیک، محققان یک هدف mRNA جدید که به PUM2 متصل می شود را شناسایی کردند. mRNA پروتئینی به نام Mitochondrial Fission Factor (MFF) را کد می‌کند و یک تنظیم کننده اصلی تقسیم میتوکندری محسوب می‌شود — فرایندی که توسط میتوکندری به میتوکندری کوچکتر می‌شکند. همچنین داشتن سطح بالایی از MFF اجازه پاکسازی میتوکندری های معیوب رامی دهد که فرآیندی به نام mitophagy ، نام دارد
این مطالعه نشان داد که این محور PUM2 / MFF که به تازگی شناسایی شده است طی پیری دچار بی نظمی می‌شود. مدارک و شواهد این مدعا از بررسی بافت عضلات و مغز جانوران پیر به دست آمده‌اند، که مشخص گردید دارای PUM2 بالاتری هستند، و در نتیجه، پروتئین MFF کمتری دارند. این امر منجر به کاهش شکافت میتوکندری و mitophagy شده و بدون توانایی ریز کردن و حذف میتوکندری کوچکتر، بافت سال‌خورده انباشته از اندامک‌های بزرگتر و ناسالم تر می‌شود.
اما حذف PUM2 از عضلات موش های پیر می تواند این فرآیند را معکوس کند. داویده آمیکو که نویسنده اصلی این مقاله است می‌گوید: ما از تکنولوژی CRISPR-Cas9 بهره گرفتیم تا به طور خاص ژن کدکننده Pum2 در عضله گاستروکنمیوس جوندگان پیر را هدف قرار داده و غیرفعال کنیم. با کاهش سطوح Pum2، ما پروتئین MFF بیشتر به دست آورده و افزایش تکه تکه شدن میتوکندری و mitophagy را موجب شدیم. قابل توجه است که نتیجه این کار بهبود قابل ملاحظه‌ای در عملکرد میتوکندری حیوانات کهنسال بود.
همین مکانیزم در nematode C نیز وجود دارد. جالب اینکه، پروتئین PUF-8 نیز در پیری نقش دارد. Johan Auwerxمی‌گوید: تخلیه ژن PUF-8 از کرم های پیر به منظور بهبود عملکرد میتوکندری و افزایش طول عمر، کفایت می‌کند. این کار نمونه‌ای است از اینکه چگونه یک رویکرد multi-omics و بین گونه‌ای می تواند ژن های جدید مرتبط با پیری را مشخص نماید.
پروتئین RNA- binding به بیماری های حاد عصبی عضلانی نیز مرتبط است، و اغلب در توده‌های پاتولوژیک جمع می‌شوند. آمیکو می‌گوید: ما کشف کردیم که PUM2 تمایل دارد که به شکل ذراتی تغلیظ شود که طی فرآیند پیری به MFF mRNA متصل شده و آن را به تله میاندازد. این مشاهدات نیاز به مطالعات بیشتر دارد، اما به وضوح نشان می دهد که پروتئین‌های RNA-binding می توانند اهداف مناسبی برای پیری و اختلالات وابسته به سن باشند.
Story Source:
Materials provided by Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne. Original written by Nik Papageorgiou. Note: Content may be edited for style and length.
Journal Reference:
Davide D’Amico, Adrienne Mottis, Francesca Potenza, Vincenzo Sorrentino, Hao Li, Mario Romani, Vera Lemos, Kristina Schoonjans, Nicola Zamboni, Graham Knott, Bernard L. Schneider, Johan Auwerx. The RNA-binding protein PUM2 impairs mitochondrial dynamics and mitophagy during aging. Molecular Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.molcel.2018.11.034